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好消息生物学挺进生物的控制系统了
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中科大发现新型生命“暗物质” 与重大疾病有关
本报讯（记者 桂运安）非编码RNA（核糖核酸），被称为生命体中 “暗物质”。日前，中国科学技术大学单革教授实验室发现一类新型环状非编码RNA，并揭示了此类非编码RNA的功能和功能机理。成果发表在国际知名杂志《自然·结构和分子生物学》上。
非编码RNA是一大类不编码蛋白质，但在细胞中起着调控作用的RNA分子。正如宇宙间存在着许多既看不到也感觉不到的“暗物质”“暗能量”一样，在生命体这个“小宇宙”中，也存在这样的神秘“暗物质”—非编码RNA。
越来越多的证据表明，一系列重大疾病的发生发展与非编码RNA调控失衡相关。
环形RNA分子最近数年才引起研究人员注意，而此前的研究主要集中于线形RNA分子。单革教授实验室发现的新型环状非编码RNA，被命名为外显子-内含子环形RNA。在论文中，他们还对这类新型环状非编码RNA为何会成为环形而不是线形分子进行了研究，发现成环序列两端经常会有互补的重复序列存在。
本报讯（记者 桂运安）非编码RNA（核糖核酸），被称为生命体中 “暗物质”。日前，中国科学技术大学单革教授实验室发现一类新型环状非编码RNA，并揭示了此类非编码RNA的功能和功能机理。成果发表在国际知名杂志《自然·结构和分子生物学》上。
非编码RNA是一大类不编码蛋白质，但在细胞中起着调控作用的RNA分子。正如宇宙间存在着许多既看不到也感觉不到的“暗物质”“暗能量”一样，在生命体这个“小宇宙”中，也存在这样的神秘“暗物质”—非编码RNA。
越来越多的证据表明，一系列重大疾病的发生发展与非编码RNA调控失衡相关。
环形RNA分子最近数年才引起研究人员注意，而此前的研究主要集中于线形RNA分子。单革教授实验室发现的新型环状非编码RNA，被命名为外显子-内含子环形RNA。在论文中，他们还对这类新型环状非编码RNA为何会成为环形而不是线形分子进行了研究，发现成环序列两端经常会有互补的重复序列存在。
注：
长链非编码RNA(lncRNA)是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，它们并不编码蛋白，而是以RNA的形式在多种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控基因的表达水平。lncRNA 起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来的研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默，基因 组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的调控过程，lncRNA的这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。哺乳动物基因组序列中 4%~9%的序列产生的转录本是lncRNA（相应的蛋白编码RNA的比例是1%），虽然近年来关于lncRNA的研究进展迅猛，但是绝大部分的 lncRNA的功能仍然是不清楚的。
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- 非编码RNA的工作主要分为两个方面，一是大规模的鉴定新的非编码RNA，二是通过各种方法研究非编码RNA的功能。大规模鉴定非编码RNA的方法可以分为用理论预测和实验发现两种。前者主要借助计算机，从已有的非编码RNA中提取特征信息，然后以特征信息做全基因组搜索，比较成功的预测软件有：预测snoRNA 的snoScan和snoGPS，预测tRNA 的tRNAScan，预测microRNA 的mirScan，另外如RNAz，RNAmotif 等也都是很好的非编码RNA预测工具。理论预测方法简便快捷，但是最终的确定还是依赖于实验，因此理论预测与实验验证通常是相辅相成的。
很多实验有鉴定非编码RNA的方法，这些方法被称作“RNomics”。RNomics 的核心在于构建非编码RNA 的cDNA 文库，根据长度不同，非编码RNA的cDNA文库可以主要分为小于50 nt，50~500 nt以及大于500 nt 3 种，另外对于大于500 nt 的还可以分为带polyA 尾巴和不带polyA 尾巴这两种。Ambion 公司、Invitrogen 公司以及Qiagen 公司都推出了可以用来构建非编码RNA 的cDNA 文库的试剂盒。得到非编码RNA的cDNA文库以后，有多种方法可以用来鉴定文库中的非编码RNA。比较传统的是克隆测序，这种方法工作量很大，且对低丰度的非编码RNA 检测效率较差，但是这种方法操作流程比较简单，且对仪器设备要求不高，成本相对较低，因此仍被广泛使用。随着测序技术的发展，得到非编码RNA的cDNA 文库以后，不用克隆就可以直接测序，这种方法简单快捷，工作量小，可以检测到大量低丰度的非编码RNA，但是对仪器要求较高，成本也很高，使用的测序仪主要有454 和solexa 两种。随着技术的改进和成本的降低，这种直接测序的方法将成为主流。
另外一种广泛使用的非编码RNA 检测技术，是2000 年以后发展起来的全基因组tiling 芯片技术，这种技术的核心在于构建高密度的覆盖全基因组的芯片，生产这种芯片的主要有affymetrix 公司和agilent 公司，这种技术的优点在于不用构建cDNA 文库，更不用做克隆，只要有分离纯化的非编码RNA就可以检测，操作简单，成本很低，可以检测到大量低丰度的非编码RNA，这种方法的缺点在于不能准确的确定非编码RNA的转录起始终止位点，也很难区分剪切加工产物。非编码RNA的功能研究主要集中在microRNA 和siRNA，主要原因在于这两种小RNA的功能作用方式，都是通过同目标基因进行碱基配对，寻找这些小RNA的靶点相对来讲比较容易；而对于长的非编码RNA来讲，它们往往要形成复杂的二级甚至是三级结构，预测其靶点比较困难。随着研究的深入，也有为数众多的长的非编码RNA的功能被鉴定出来，例如Xist 和Khps1 就属于长的带polyA 尾巴的非编码RNA。
大量研究数据表明，高等生物多达一半以上的DNA转录为RNA，其中绝大多数为ncRNA。甚至，有的科学家预言ncRNA在生物发育的过程中，有着不亚于蛋白质的重要作用。但是，今天对整个ncRNA的世界却了解甚少，主要任务是发现更多的ncRNA及其生物功能。毫无疑问，要了解ncRNA 的生物功能，也就是要弄清每个细胞类型在特定的时间内所有蛋白和所有ncRNAs 的功能以及它们之间、它们和DNA之间的相互作用。这一研究的道路还很长，远比基因组计划更为艰巨。因此，要彻底弄清ncRNA 的调控网络，将是揭示生命奥秘的最终突破。
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- 加州大学旧金山分校的科学家们新发现了,一度被认为是“垃圾”的一类特殊的DNA在大脑发育过程中发挥重要的作用,并可能参与了一些致命性的神经系统疾病.
他们在小鼠模型中获得的这一发现可能会激起未来科学家们对这些被曾忽视的长链基因组DNA的研究.
虽然研究人员已经通过各种基因组项目确定了由基因编码的许多蛋白质的功能,但是大部分的DNA并不属于编码蛋白质的基因.UCSF的科学家们说,随着基因组基因的发现,这些被认为是垃圾DNA的组分一度被科研人员放置一边而忽视掉了.
在这项研究中,UCSF小组研究了名为长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)的分子,它与其他的RNA一样,都是通过相同的方式以DNA为模板产生.
神经外科学副教授Daniel Lim是这篇文章的资深作者,他说：“这些神秘的RNA分子在大脑中的功能才刚刚被发现.”这篇文章的结果被发表在4月11日的Cell Stem Cell杂志上.
文章的第一作者Alexander Ramos进行了大量的计算机分析,建立了细胞内lncRNAs与基因激活之间的联系.
Ramos特别观察了与特定发育途径或某些疾病进展相关的模式.他们发现了88个长链非编码RNAs与一种致命性神经退行性疾病亨廷顿氏舞蹈病之间的联系.另外,他们还发现了这群特殊的长链RNAs与阿尔茨海默病、痉挛、重度抑郁症和各种癌症之间也存在相对较弱的联系.
Lim说：“Alex是该小组中首个提出这一研究思路的人,他做了大量的实验,并将这些结果与实验室正在进行的工作联系了起来.”
LncRNA和mRNA
与mRNA被翻译成蛋白质不同,lncRNA分子不能编码蛋白质.这一现实使科研工作者一度认为它们不会对细胞命运或活动造成任何影响.
而与mRNA相同的是,lncRNA也通过同样的方式由DNA转录而来,它也有独特的核酸序列.
证据显示,lncRNAs可以将结构蛋白质与包含DNA的染色体栓起来,这样就能在不影响遗传密码的情况下间接地影响基因的激活和细胞的生理机能.
换句话说,在细胞内,lncRNA分子的作用属于表观遗传学的一部分,它的调控是在基因以外的,不会造成DNA序列的改变. 
科学家们重点研究了能产生中枢神经系统中多种细胞类型的大脑细胞.他们发现,这些细胞位于大脑的室下区.在由单基因缺陷导致的亨廷顿氏舞蹈病中,这一大脑区域中的神经元是被破坏了的.
Ramos综合利用了多种可测序和分析DNA/RNA的先进技术来研究染色体上发生的特殊化学改变以及中枢神经系统发现的特殊类型细胞中的lncRNAs.该研究从大约9000个预测的哺乳动物lncRNAs中确定了大约2000个新的lncRNAs.
实际上,研究人员得到的数据远远比这个多,他们也将对这些数据做进一步的探索.UCSF的科学家们制作了一个网站,网站中的内容是公开性的,对lncRNAs在发育和疾病方面的作用感兴趣的其他科研人员也可以通过网站查询到相关数据.
Ramos说：“这里的数据足够几个实验室进行研究了.它对于研究长链非编码RNA、成年大脑中新神经细胞产生、神经干细胞和大脑发育的科研人员来说应该是很有帮助的.”（生物谷Bioon.com）
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- 人类基因组中，参与编码蛋白的 RNA 仅占 1/5，而 4/5 的转录子是非编码 RNA（noncoding RNA，ncRNA）。长链非编码 RNA（long non coding RNA，LncRNA）是一类在基因组转录中不参与编码蛋白、长度超过 200 个核苷酸的转录产物，具备多种生物学功能并在各种生物进程中发挥重要作用：如染色质修饰、转录、翻译、剪接、表观遗传学调控等。随着研究的深入，证实 lncRNA 的变异和调节异常能够导致包括肿瘤在内的多种疾病。本文综述了 lncRNA 在肝癌中存在特异性表达和调节异常的研究，并探讨 lncRNA 影响肝癌发生、发展的可能机制。
1 LncRNA 的生物学功能
LncRNA 的染色质修饰功能可通过 2 条途径实现：一是介导染色质重构复合物到特定的基因位点引起表观遗传学改变；其二是通过基因沉默或染色体失活。如 HOTAIR 是源于基因位点 HOXC 的 lncRNA，通过结合染色质重构抑制性复合体 2（poly-comb repressive complex2，PRC2）形成一个染色质抑制区并沉默 HOXD 位点的转录。X 染色体失活则是由内源性 RepA 位点非编码转录产物 X 染色体失活特异转录本 Xist，通过介导 PRC2 结合于染色质来调控的。
LncRNA 能介导 RNA 结合蛋白与蛋白编码基因启动子整合以增强其对转录的调节作用；或者作为协同因子调节转录因子的活性。在人类蛋白编码基因上游区域二氢叶酸还原酶基因 DHFR 位点转录的 lncRNA，与启动子形成三聚体，阻止转录协同因子 TFIID 与之结合，这种与转录起始复合物相互作用的方式，是真核生物染色体中普遍存在的 RNA 聚合酶Ⅱ活性调控机制。此外，lncRNA 还可以与 RNA 聚合酶Ⅱ依赖的转录复合体基本功能因子相互影响，从而实现转录的全面调控。由于 lncRNA 能够识别互补序列，因此对转录后 mRNA 的剪接、编辑、翻译和降解等不同阶段均具有调节能力：反义非编码 RNA 能与 mRNA 的关键顺式序列形成互补双链，干预此段序列的剪接，并进一步影响其有效翻译和蛋白表达；而互补双链或 lncRNA 扩展的发夹结构退火后形成的 RNA 复合物在 Dicer 酶作用下产生内源性的 siRNA，以调控基因表达。
2 LncRNA 在肝癌中的异常表达
自从 lncRNA 的生物学功能被关注以来，其在各种疾病中的差异表达与疾病发生机制的关联性研究也逐渐开展和深入。LncRNA 是否在恶性肿瘤中存在特异性表达在早期研究中已经被提出，但是缺乏足够的证据支持。随着肿瘤基因组学和转录组学研究的发展，越来越多的证据显示：不仅在同型肿瘤中可存在不同的 lncRNA，而且同一种 lncRNA 也可在不同肿瘤中表达。
目前研究发现与肝癌相关的 lncRNA 有 7 个：H19、MALAT1、UCA1、uc.338、MEG3、HULC 和 HEIH。H19 基因编码的 lncRNA 高表达于人胚胎阶段，而在出生后的大多数器官组织中 lncRNA 表达迅速下调，在肝癌组织中 H19 的转录再次被重新激活。MALAT1 是一种在正常人组织中广泛存在的 lncRNA，而在肝癌组织中表达异常增高。UCA1 是通过 cDNA 末端陕速扩增技术克隆而成的基因，其转录的 lncRNA 与胚胎发育和膀胱癌密切相关，而在肝癌组织中也发现其不同程度的表达。TUC338 是根据多聚胞嘧啶结合蛋白 2 基因的转录片段 uc.338 克隆形成的转录产物，uc.338 在人肝癌组织和细胞株中显著上调。MEG3 并不在肝癌组织中表达，但是研究发现将其转染至肝癌细胞株能抑制肝癌的生长。虽然大量已知 lncRNA 在各型肿瘤中表达，但仅在一种肿瘤组织中呈特异性表达的 lncRNA 并不多：HULC 在原发性肝癌和结肠癌的肝转移癌组织中高表达，但在原发性结肠癌中和其他非肝转移的转移癌组织中未见明显表达；而另一种在肝癌中特异性表达的 HEIH，与肝癌发生、转移以及患者预后相关。
3 LncRNA 与肝癌的发生
由于 lncRNA 几乎参与基因调控的每一个环节，从转录到 mRNA 剪切再到 RNA 衰减和翻译，因此，任一环节的功能异常都有可能影响肿瘤（包括肝癌）的发生。
3.1 基因印记缺失
基因印记缺失是指正常不表达的等位基因的异常激活或正常表达基因的异常沉默，是导致基因表达异常并引发肿瘤的重要因素。H19 位点编码的 lncRNA 的表达来自母体等位基因，H19 在胚胎发育期呈高表达，但在出生后短期内迅速下调，该位点印记性表达缺失导致 H19 在原发性肝癌和转移性肝癌的过度表达。引起 H19 印记性表达缺失的机制目前尚有争论，H19 能够直接被致癌转录因子激活、、并共同影响下游基因表达；或者通过抑制转录激活因子和抑癌基因从而引起肿瘤的发生；H19 也是微小 RNA（microRNA）675 的前体，microRNA675 能通过下调抑癌基因 RB1 使其成为肿瘤的诱发因素。
HOTAIR 是转录于 HOXC 位点的 lncRNA，通过介导组蛋白去甲基酶 LSD1 与 PRC2 的相互作用，并作为转录沉默因子的辅抑制物，沉默 HOXD 位点的转录。通过与 PRC2 关联的基因沉默是 LncRNA 致癌的重要机制。Yang 等通过假设在肝癌高表达 lncRNA-HEIH 与 PRC2 的潜在关联性，从肝癌细胞株 Huh7 和 HCCLM3 中提取 PRC2 的重要亚组 EZH2，应用 EZH2 的抗体拮抗，发现原本被沉默的 PRC2 的目标基因 p15、p16、p21、p57 均被逆转而表达上调；同时研究结果证实，HEIH 在肝癌组织中的高表达促进肝癌的生长机制与介导染色质修饰的复合体（如 PRC2、EZH2）以及对应的目的基因沉默密切相关。除此之外，在 INK4 位点转录 lncRNA 的 ANRIL 同样通过结合 PRC1 和 PRC2 引起 INK4b-ARF-INK4a 位点的基因沉默，而该位点参与多种抑癌基因编码，在细胞周期调控、干细胞更新凋亡、细胞老化调节等方面发挥重要作用。
3.2 启动子区域甲基化异常
表观遗传学改变能直接影响 lncRNA 的正常功能，除了基因印记表达缺失和基因沉默外，编码 lncRNA 区域的甲基化异常也是肿瘤发生的重要原因，同时可能导致肿瘤的转移。国内学者比较肝癌组织与正常肝组织 H19 基因差异甲基化区的甲基化程度，证实过高或过低的甲基化都能引起 H19 印记表达异常。与肿瘤抑制相关的 MEG3 在肿瘤中表达缺失，而研究结果显示其启动子的过度甲基化是抑制 MEG3 表达的重要原因；T-UCR 启动子区域的 CpG 岛的过度甲基化同样能抑制 MEG3 正常表达。
3.3 LncRNA 与 microRNA 的耗竭
HULC 是原发性肝癌中表达显著的 lncRNA，具有 mRNA 结构特征但不具备蛋白编码功能，除了在原发性肝癌组织高表达，在结肠癌的肝转移组织中同样表达上调。HULC 在肝癌细胞中表达上调及功能的机制在最近的研究结果中被逐步揭示：在肝癌细胞特殊的内环境中 cAMP 反应元件结合蛋白 CREB 活化使 HULC 的表达上调，并激活 HULC 上 microRNA372 的结合位点吸附能力；HULC 的高表达促使 microRNA372 的耗竭，而 microRNA372 能抑制以 CREB 为靶点的环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶 PRKACB 的翻译，其耗竭让 CREB 得到进一步活化，因此在肝癌中 HULC 表达显著增高。Wang 等的研究结果表明：microRNA372 的减少是 HULC 抑制其他相关 microRNA 的诱因，“microRNA 海绵”的吸附作用并不是 HULC 减低 microRNA 水平的独有特性，与抑癌基因 PTEN 相对应的转录产物 PTENP1 同样具有与 microRNA 结合的 3'UTR 区域，通过与降解抑癌基因的 microRNA 的结合，PTEN 得以正常表达。而 PTENP1 的表达缺失以及 microRNA 结合位点的变异是多种肿瘤发生的重要原因。
3.4 T-UCR 的异常表达
T-UCR 是在人类基因组编码和非编码区域均存在的绝对保守序列，其高度保守特性决定了它们在各组织的特异性表达，而在多种肿瘤中 T-UCR 的表达明显改变。uc.338 是由 PCBP2 基因独立转录形成的转录片段，在人原发性肝癌及细胞株内明显上调，将克隆这段转录片段而成的 TUC338 转染至肝癌细胞株中发现，抑制 TUC338 的表达能明显抑制肝癌细胞的增殖，同时上调抑癌基因 p16 的表达。虽然 T-UCR 在肿瘤中的表达机制尚不明确，但过度甲基化能抑制 T-UCR 的表达，说明其在肿瘤中的调控机制与表观遗传学改变有关。此外，microRNA 能结合并下调 T-UCR，说明非编码 RNA 之间在肿瘤发生中存在复杂的相互调节机制。
4 LncRNA 与肝癌的转移
MALAT1 是最早发现于肺癌组织的 lncRNA。MALAT1 转录位点包括染色体易位的断点，其高表达与肝癌的高度转移风险以及不良预后同样密切相关：MALAT1 能在正常组织中表达，在包括肝癌在内的多种肿瘤中呈高表达。Tripathi 等的研究结果发现：通过 RNA 干扰技术和 RNA 短发夹结构干预 MALAT1 的高表达能够在转录、转录后水平抑制肿瘤细胞的体外增殖和侵袭力，而 MALAT1 通过调节参与 RNA 剪接的 SR 蛋白活性调控转录后的选择性剪接。之前提到的 HOTAIR 不仅能影响肿瘤发生，还与肿瘤转移的关系密切。这种 lncRNA 最早发现在原发性和转移性乳腺癌组织中表达上调，高水平的 HOTAIR 表达意味着肿瘤的高转移率和患者的低生存率。HOTAIR 的表达上调介导 PRC2 与靶点的结合，并作为转录沉默因子的辅抑制物，阻止肿瘤转移抑制基因的转录，提高肿瘤转移的风险。
5 LncRNA 与肝癌生长的抑制
MEG3 是少数与肿瘤抑制相关的 lncRNA 之一。在人类多数正常组织中均有不同程度的表达，在大脑组织和垂体中表达最高，而在人类肿瘤组织及细胞株中表达缺失，说明 MEG3 有潜在的抑制肿瘤细胞生长的功能。在肝癌组织和肝癌细胞株中，MEG3 表达缺失或呈极低表达。Braconi 等将 MEG3 转染至肝癌细胞并增强表达，发现肝癌细胞生长受到明显抑制，MEG3 能诱导肝癌细胞凋亡；在肝癌细胞中 MEG3 启动子呈过度甲基化，抑制其甲基化能增强 MEG3 的表达，说明 MEG3 在肿瘤组织和细胞中的失活机制与调节区域的甲基化有关。
针对 lncRNA 与 microRNA 在肿瘤细胞中的关系的研究逐渐引起国内外学者的重视，前面提到 H19 是 microRNA675 的前体，二者能共同影响肿瘤的发生，H19 的表达缺失能致使肝癌早发、结肠息肉增殖以及肠癌细胞高致瘤性。H19 的致癌与抑癌功能可能与 lncRNA 的双官能团特性或细胞内环境有关。而 MEG3 序列的最后一个内含子能够编码 microRNA770，microRNA770 存在多个 microRNA 靶点，提示 MEG3 与 microRNA770 在基因调控具有潜在关联性。Braconi 等的研究结果表明：microRNA29a 能够调控与 MEG3 甲基化抑制相关的 DNMT，microRNA29 的过度表达能够上调 MEG3 在肝癌细胞中的表达。
6 LncRNA 与肝癌的诊断和预后
LncRNA 作为特异性标记分子对肿瘤患者病情进展的评估及预后诊断具有重要临床意义，目前已有关于 microRNA 作为肝癌的标记分子的深入报道，而对 lncRNA 在肿瘤的诊断和治疗方面的研究尚待深入。LncRNA 在肿瘤中的差异性表达提示其具有潜在的肿瘤进展、预后评估功能；随着 lncRNA 在肿瘤中的调控机制不断揭示，其对肿瘤发生、发展的促进或抑制特性以及与 microRNA、编码基因的协同效应预示着 lncRNA 在肿瘤靶向治疗上具有极其重要的意义。HULC 是原发性肝癌和继发性肝癌特异性表达的 lncRNA，除了在肝癌组织和细胞中呈高表达外，Panzitt 等通过常规 PCR 技术在肝癌患者的外周血单核细胞中检测到 HULC 的表达。这提示 lncRNA 可作为诊断肝癌的特异性肿瘤标志物。T-UCR 是在众多肿瘤中表达的具有高度保守特性的一类 lncRNA 的总称，其不同片段的异常转录和表达能有助于判断肿瘤的类别和患者的预后：uc.338 在人肝癌组织和细胞株中呈特异性高表达；uc.73A 在结肠癌中表达显著增高；uc.160、uc.283、uc.346 在乳腺癌、肺癌、淋巴瘤、白血病等不同程度表达与肿瘤患者的转移、预后相关。
7 结语
尽管 lncRNA 对基因调节的重要作用在近 10 年的研究中已屡见报道，但非编码基因序列中究竟哪一部分发挥作用并决定 lncRNA 在不同生物进程中的角色，目前仍不清楚；lncRNA 的变异和错调是通过何种机制影响肿瘤的发生也少有报道。由于 lncRNA 在肝癌中分子调控的机制研究十分有限，进一步深入探讨研究 lncRNA 及其与 microRNA 和靶基因在肝癌发生、发展和转移中的相互作用，将对发现新的肝癌特异性分子标志物和肝癌治疗的新靶点有重要的理论和实践意义。
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- 一般来说，lncRNA主要从以下三种层面实现对基因表达的调控：
1. 表观遗传学调控
lncRNA 招募染色质重构复合体到特定位点进而介导相关基因的表达沉默。例如来源于HOXC基因座的lncRNA HOTAIR，它能够招募染色质重构复合体PRC2并将其定位到HOXD位点，进而诱导HOXD位点的表观遗传学沉默。同 样，Xist，Air，Kcnq1ot1这些lncRNA都能够通过招募相应的重构复合体，利用其中的甲基转移酶如Ezh2或者G9a等实现表观遗传学沉 默。
2. 转录调控
lncRNA能够通过多种机制在转录水平实现对基因表达的沉默， 表现在如下几个方面：lncRNA的转录能够干扰临近基因的表达。例如在酵母中，SER3基因会受到其上游lncRNA SRG1的转录的干扰；lncRNA能够通过封阻启动子区域来干扰基因的表达。例如，DHFR上游的一个lncRNA能够和DHFR的启动子区域形成 RNA-DNA3螺旋结构，进而抑制转录因子TFIID的结合，从而抑制DHFR的基因表达；lncRNA能够与RNA结合蛋白作用，并将其定位到基因启 动子区从而调控基因的表达。例如，CCND1启动子上游一个lncRNA能够调节RNA结合蛋白TLS的活性，进而调控CCND1的表达；lncRNA能 够调节转录因子的活性，里例如lncRNA Evf2能够与转录因子Dlx2形成转录复合体从而激活Dlx6的表达；lncRNA也能够通过调节基本转录因子来实现调控基因的表达。例如，Alu RNA能够通过抑制RNA聚合酶II来实现广谱的基因抑制。
3. 转录后调控
lncRNA 能够在转录后水平通过与mNRA形成双链的形式调控基因的表达。例如，Zeb2 antisense RNA能够和Zeb2 mRNA内含子5’剪切位点区域形成双链，从而抑制该内含子的剪切。而该区域含有对于Zeb2蛋白表达所必须的核糖体结合位点，Zeb2 antisense RNA通过这种方式，能够提高Zeb2蛋白的表达量。
LncRNA与疾病
大量的研究表明，在肿瘤细胞中，某些特定的lncRNA的表达水平会发生改变。这种表达水平的变化能够作为癌症诊断的标志物（有时是非常灵敏的诊断标志物，如前列腺癌中的DD3，表1）和潜在的药物靶点。
